КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕКОМЕНДАЦИЯ
от 1 марта 2021 г. N 6
О РУКОВОДСТВЕ
ПО АСЕПТИЧЕСКИМ ПРОЦЕССАМ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРОИЗВОДСТВЕ
Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года,
в целях установления единых подходов к асептическим процессам в фармацевтическом производстве и подтверждению соответствия такого производства требованиям Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии
от 3 ноября 2016 г. N 77,
рекомендует государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при организации асептических процессов в фармацевтическом производстве применять Руководство согласно приложению.
Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
М.МЯСНИКОВИЧ
Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 1 марта 2021 г. N 6
РУКОВОДСТВО
ПО АСЕПТИЧЕСКИМ ПРОЦЕССАМ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРОИЗВОДСТВЕ
I. Общие положения
1. Настоящее Руководство содержит указания по организации асептических процессов в фармацевтическом производстве. Настоящее Руководство предназначено для применения в фармацевтическом производстве в целях обеспечения соответствия производства Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии
от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее - Правила надлежащей производственной практики).
2. В настоящем Руководстве в дополнение к Правилам надлежащей производственной практики для производства стерильных лекарственных средств более подробно рассматриваются выполняемые в асептических условиях такие технологические и вспомогательные процессы как:
фильтрация;
розлив;
лиофилизация;
использование изоляторов;
процесс "выдувание - наполнение - герметизация";
очистка на месте и стерилизация на месте;
вопросы валидации асептических процессов в производстве лекарственных препаратов путем использования метода моделирования асептического процесса на валидируемой производственной линии.
3. При асептическом процессе в производстве лекарственное средство и первичная упаковка (контейнер и компоненты укупорки) подвергаются стерилизации по отдельности, а затем собираются вместе. Поскольку продукт в герметизированной первичной упаковке впоследствии не стерилизуется, критически важным условием является асептическое наполнение и герметизация контейнеров в условиях окружающей производственной среды класса исключительно высокой чистоты.
4. На асептические процессы в производстве лекарственных препаратов влияет больше переменных факторов, чем при использовании в производстве лекарственных средств стадии финишной стерилизации продукта. Перед стадией асептической сборки все необходимые компоненты расфасованного продукта следует стерилизовать посредством применения различных процессов (например, стеклянные емкости - обработкой сухим жаром, резиновые пробки - обработкой паром, растворы - путем стерилизующей фильтрации).
5. Каждая из стадий производства в асептических условиях требует проведения валидации и тщательного контроля. В асептических процессах в производстве лекарственных препаратов высока вероятность возникновения ошибок, которые в конечном итоге могут привести к выпуску в обращение некачественного продукта. Любая ручная или механизированная операция с предварительно стерилизованным продуктом или первичными упаковочными материалами до или во время асептической сборки сопровождается риском возникновения контаминации, и поэтому должна подвергаться тщательному анализу и контролю.
6. Асептический процесс в производстве лекарственных препаратов требует особой аккуратности и ответственности. Для обеспечения стерильности готового продукта в производстве должны использоваться прошедшие процедуру квалификации технологические системы и оборудование, полностью документированные и валидированные технологические процессы, соответствующим образом подготовленный и квалифицированный персонал, контролируемая окружающая производственная среда.
7. В отличие от производства с финишной стерилизацией, где используются процессы с подтвержденной эффективностью уничтожения микроорганизмов, стерильность в асептическом процессе может быть обеспечена за счет соблюдения требований к помещениям, оборудованию, компонентам и персоналу, связанных с асептическим процессом. Для того чтобы сохранить стерильность в контейнере и (или) закрытой системе в соответствии с асептическими принципами, следует также учитывать данные об исходной биологической загрязненности продукта (бионагрузке).
II. Определения
8. Для целей настоящего Руководства используются понятия и определения, которые означают следующее:
"асептическая сборка" (aseptic assembly) - производство конечного продукта путем соединения (при помощи высокотемпературной сварки или иных процессов) его отдельных стерильных частей (например, контейнер, лекарственный препарат, укупорочное средство), выполняемого в асептических условиях);
"асептическое наполнение" (aseptic filling) - часть асептического процесса, при котором стерильные контейнеры наполняются стерильным продуктом и укупориваются;
"асептический процесс" (aseptic processing) - технологический процесс, проводимый в асептических условиях, в том числе асептическое наполнение продукта в контейнеры в контролируемых условиях окружающей производственной среды, в которой показатели воздуха, используемых материалов, оборудования и требования к персоналу регулируются так, чтобы загрязнение микроорганизмами и аэрозольными частицами не выходило за установленные пределы;
"биологический индикатор" (biological indicator) - готовый к применению инокулированный микроорганизмами носитель в первичной упаковке, обеспечивающий определенную резистентность (устойчивость) микроорганизмов к конкретному режиму стерилизации;
"бионагрузка" (bioburden) - уровень и вид микроорганизмов (например, неприемлемые или допустимые микроорганизмы), которые могут присутствовать в исходном сырье, исходном сырье для производства активной фармацевтической субстанции, промежуточной продукции или в активной фармацевтической субстанции. Бионагрузку не следует считать контаминацией, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не обнаружены микроорганизмы, определяемые как недопустимые;
"вмешательство" (intervention) - любая асептическая манипуляция или действие, осуществляемые персоналом в критической производственной зоне;
"деконтаминация от биологических загрязнений" (bio-decontamination) - процесс удаления микробиологического загрязнения с поверхностей или его снижения до приемлемого уровня;
"депирогенизация" (depyrogenation) - процесс, используемый для уничтожения или удаления пирогенов (например, эндотоксинов);
"колониеобразующая единица, (КОЕ)" - образование единичной макроскопической колонии после внесения одного или более микроорганизмов в микробиологическую питательную среду. Одна колониеобразующая единица обозначается в виде "1 КОЕ";
"корректирующее вмешательство" (intervention corrective) - вмешательство, проводимое с целью корректировки асептического процесса во время его выполнения (например, очистка линии от застрявших компонентов, центрирование или замена игл наполнения, регулировка датчиков, замена компонентов оборудования);
"критическая поверхность" (criticalsurfaces) - поверхность в критической производственной зоне, находящаяся в непосредственной близости к асептическим операциям и представляющая риск для контаминации продукта;
"критическая производственная зона" (criticalprocessingzone) - локальная зона в асептическом производстве, в которой продукт и критические поверхности подвергаются воздействию окружающей среды;
"линия асептического наполнения" (aseptic filling line) - технологическое оборудование или установка, используемые для наполнения контейнеров в асептических условиях и расположенные, как правило, таким образом, чтобы процесс наполнения контейнеров и (или) медицинских изделий проходил вдоль линии установки оборудования;
"лиофилизация" (lyophylization) - физико-химический процесс, предназначенный для удаления растворителей из водных и неводных систем путем сублимации и десорбции;
"микрофлора окружающей среды (изоляты)" - микроорганизмы, обнаруживаемые в производственной окружающей среде;
"моделирование асептического процесса", "имитация процесса", "метод фасования питательной среды" (asepticprocesssimulation, mediafills) - способ подтверждения пригодности асептического процесса в производстве лекарственных препаратов, при котором на производственной линии проводятся технологические операции с использованием питательной среды для роста микроорганизмов взамен продукта, для выпуска которого предназначена линия;
"неотъемлемое вмешательство" (interventioninalienable) - вмешательство, являющееся неотъемлемой частью асептического процесса в производстве лекарственных препаратов и требуемое для рутинного процесса или настройки и (или) мониторинга (например, асептическая сборка, пополнение бункера, замена фильтров, отбор проб);
"окружающая производственная среда" (surrounding environment) - пространство и элементы, являющиеся внешними по отношению к производственному процессу, но оказывающие на него влияние;
"очистка на месте" (clean inplace) - метод очистки внутренних поверхностей частей оборудования или всей производственной системы на месте их расположения (сборки) без необходимости демонтажа (разборки) или с минимальным демонтажем (разборкой) частей оборудования или всей производственной системы, включающий в себя удаление остатков моющих средств до допустимого уровня, который устанавливается исходя из свойств выпускаемого продукта и допустимых пределов изменения производственного процесса;
"поверхности, контактирующие с продуктом" (productcontactsurfaces) - поверхности, которые вступают в контакт со стерильным продуктом или системой упаковка (укупорка)";
"стерилизация" (sterilization) - валидированный процесс производства, обеспечивающий отсутствие живых микроорганизмов в продукте или в других объектах (на других объектах) производственной системы, для которого результат валидации стерилизации выражается в виде числа микроорганизмов, выживших с определенной степенью вероятности после процесса стерилизации. Вероятность выживания микроорганизмов для валидированного процесса производства может быть снижена до очень малого значения, но никогда не может быть доведена до нуля;
"стерилизация на месте" (sterilizationinplace) - метод стерилизации частей оборудования или всей производственной системы на месте их расположения (сборки) без необходимости демонтажа (разборки) оборудования с применением соответствующих стерилизующих агентов.
III. Здания и производственные участки
9. Согласно Правилам надлежащей производственной практики процессы производства стерильных лекарственных средств, в том числе и асептические процессы, необходимо проводить в чистых зонах, требования к чистоте воздуха в которых зависят от вида выполняемых операций.
10. Зона асептического процесса должна представлять собой контролируемое пространство, в котором уровень загрязнения микроорганизмами и аэрозольными частицами находится в установленных пределах. Следует предусмотреть необходимый однонаправленный поток воздуха и (или) перепад давления, чтобы не допустить попадания загрязнений в зону асептического производства из соседних зон.
11. Производителю следует установить и оформить в письменном виде требования к уровню допустимого содержания микроорганизмов и аэрозольных частиц в производственных зонах асептического процесса.
12. Зоны асептического процесса разделяются на критические производственные зоны и вспомогательные производственные зоны.
Критические производственные зоны
13. К критическим производственным зонам относятся производственные зоны, в которых стерильный продукт, компоненты первичной упаковки (контейнеры и компоненты укупорки) подвергаются воздействию окружающей производственной среды.
14. Для сохранения стерильности продукта важно, чтобы параметры окружающей производственной среды, в которой осуществляется асептический процесс (например, сборка и настройка оборудования, фасование), контролировались и поддерживались на соответствующем уровне чистоты. Содержание аэрозольных частиц размерами, равными или большими соответственно 0,5 мкм и 5 мкм, в критической производственной зоне должно соответствовать классу A (в соответствии с приложением N 1 к Правилам надлежащей производственной практики).
15. Воздух для критических производственных зон должен фильтроваться через высокоэффективные фильтры (HEPA фильтры и (или) ULPA фильтры) и подаваться со скоростью, достаточной для удаления аэрозольных частиц из производственной зоны, в которой проходит фасование (укупоривание) во время процесса. Параметры скорости подачи воздуха, установленные для каждой производственной линии, должны быть обоснованными и достаточными для поддержания однонаправленного характера потока и качества воздуха в пределах критической производственной зоны в эксплуатируемом состоянии. Для зоны класса A значения скорости однонаправленного потока воздуха установлены приложением N 1 к Правилам надлежащей производственной практики и находятся в диапазоне 0,36 - 0,54 м/с. Более высокие скорости подачи воздуха могут применяться во время процессов, протекающих с образованием большого количества аэрозольных частиц. В закрытых изоляторах с узлами "рукава - перчатки" допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями.
16. Для критических производственных зон требования к допустимому загрязнению аэрозольными частицами и микроорганизмами должны быть определены и оформлены документально.
17. Для подтверждения чистоты воздуха в критических производственных зонах рекомендуется проводить измерения в местах с наибольшим потенциальным риском для не укупоренного (не герметизованного) стерильного продукта и компонентов первичной упаковки. Пробы воздуха необходимо отбирать в критических точках во время выполнения технологических операций, ориентируя устройство для отбора проб в направлении потока воздуха. Для контроля содержания в воздухе аэрозольных частиц рекомендуется использовать датчики с удаленной системой подсчета частиц, а не переносные счетчики частиц. При некоторых операциях может образовываться большое количество частиц, выделяемых из продукта (например, порошка), которые, по своей природе, не создают риск загрязнения. В таких случаях рекомендуется определить фоновый уровень загрязнения помещения (зоны) частицами продукта, проводя замеры в различных условиях эксплуатируемого состояния чистого помещения: с фасованием продукта и без него.
18. Критические производственные зоны подлежат текущему контролю на содержание микроорганизмов и аэрозольных частиц в окружающей производственной среде.
Вспомогательные производственные зоны (внутри
асептического процесса)
19. Производственные зоны, в которых осуществляется подготовка, выдерживание (хранение) или передача нестерильных компонентов, приготовленного нерасфасованного продукта, обрабатываемых материалов, оборудования и упаковочных материалов, могут иметь различный класс чистоты в зависимости от их назначения. Эти зоны должны быть спроектированы таким образом, чтобы минимизировать уровень загрязнения в готовом продукте и обеспечить контроль микробиологической чистоты (бионагрузки) материалов и компонентов, которые затем будут подвергаться стерилизации.
20. Чистота воздуха в вспомогательной производственной зоне, непосредственно окружающей критическую производственную зону, должна соответствовать, как минимум, классу B (в эксплуатируемом состоянии). Допускается соответствие вспомогательной производственной зоны классу C для менее важных операций (например, для очистки оборудования).
21. Должны быть предприняты необходимые меры по сведению к минимуму возможности загрязнения стерилизуемых предметов, материалов или окружающей производственной среды.
22. Вспомогательные производственные зоны внутри зоны асептического производства подлежат текущему контролю на:
присутствие микроорганизмов в окружающей производственной среде;
содержание аэрозольных частиц.
Разделение чистых производственных зон
23. Для поддержания чистоты асептического процесса следует предусмотреть адекватное разделение производственных зон. Помещения с самым высоким классом чистоты воздуха должны иметь существенный положительный перепад давления относительно смежных помещений более низкого класса чистоты. Значения перепада давления установлено приложением N 1 к Правилам надлежащей производственной практики и находится в диапазоне 10 - 15 Па (нормативное значение) между смежными помещениями различного класса чистоты (при закрытых дверях).
24. Если на производственном участке имеются смежные с помещением асептического процесса неклассифицированные по чистоте помещения, для предотвращения контаминации следует постоянно поддерживать надлежащее значение перепада давления между помещениями асептического процесса. Если перепад давления опускается ниже установленного минимального значения, важно восстановить перепад давлений и подтвердить чистоту воздуха в помещении асептического процесса. Технические характеристики системы мониторинга перепада давления должны обеспечивать быстрое обнаружение снижения перепада давления (до достижения пределов, требующих принятия мер (уровня действия)).
25. Рекомендуется, чтобы перепады давления между чистыми помещениями контролировались и регистрировались постоянно во время каждой смены. Все сигналы тревоги следует регистрировать, а отклонения от установленных пределов следует расследованы.
26. Расходы воздуха для чистых зон асептического производства должны обеспечивать необходимую кратность воздухообмена. Для вспомогательных зон класса C, как правило, приемлемой является кратность воздухообмена не менее 20 объемов/ч. Для зон класса B, как правило, необходима кратность воздухообмена не менее 40 объемов/ч.
Особенности проектирования помещений
27. Асептический процесс проектируется таким образом, чтобы свести к минимуму потенциальную опасность воздействия загрязнений на стерильные предметы и материалы при выполнении производственных операций.
28. Материальные потоки и движение персонала следует оптимизировать в целях устранения ненужных операций, увеличивающих потенциальную возможность внесения загрязнений в открытый продукт, первичную упаковку или окружающую производственную среду асептического процесса.
29. Конструкция оборудования, используемого в асептическом процессе, должна способствовать ограничению количества и сложности вмешательств персонала в производственный процесс.
30. Между входом в зону асептического процесса и прилегающими не классифицируемыми помещениями следует установить воздушные шлюзы с блокировкой дверей. Помещения для переодевания или передачи материалов в производственные зоны также следует оборудовать воздушными шлюзами.
31. При проектировании производственных участков с зонами асептического процесса следует предусмотреть следующие планировочные и конструктивные решения:
поверхности стен, пола и потолка должны быть способны выдерживать очистку и обработку дезинфицирующими средствами;
поверхности и стыки стен, пола и потолка должны быть герметизированы;
в помещениях следует минимизировать
уступы и другие горизонтальные поверхности, на которых могут скапливаться аэрозольные частицы и которые могут нарушать потоки воздуха;
монтаж трубопроводов, воздуховодов и прочих коммуникаций следует выполнять так, чтобы избежать образования труднодоступных мест или других поверхностей, труднодоступных для очистки;
достаточные площади для размещения зон переодевания, хранения чистой и загрязненной одежды и мытья рук;
зоны переодевания и подготовки следует отделить от зоны асептического процесса производства лекарственных препаратов воздушными шлюзами для персонала и воздушными шлюзами (передаточными камерами) для компонентов, материалов и оборудования;
учесть характер потоков воздуха, которые могут повлиять на продукт и критические поверхности;
устанавливать окна и другие средства наблюдения следует только там, где это необходимо;
поддерживать установленный перепад давления воздуха между помещениями различных классов чистоты;
оборудование воздушных шлюзов системами блокировки, исключающими одновременное нахождение обеих дверей в открытом состоянии;
поддержание температуры и, если необходимо, относительной влажности в установленных пределах и по возможности, обеспечение их непрерывного контроля;
применение надлежащим образом спроектированного оборудования (для облегчения стерилизации и асептической сборки);
размещение оборудования в зоне асептического процесса таким образом, чтобы облегчить доступ к нему оператора и обслуживающего персонала и свести к минимуму возможность контакта компонентов первичной упаковки и продукта с окружающей производственной средой;
размещение оборудования, требующего частого вмешательства оператора или обслуживающего персонала, в удалении от критических производственных зон;
при планировке следует учесть потенциальные источники перекрестной контаминации.
32. Особое внимание следует уделить выбору места расположения зоны асептического процесса относительно других зон в производственном здании. Обоснование выбора этого места следует оформить в письменном виде.
33. В зданиях многоцелевого назначения зону асептического процесса следует располагать вдали от зон с интенсивными потоками (материалов, оборудования и персонала) или отделять ее физическими барьерами. Если в зоне асептического процесса используются сенсибилизирующие вещества, цитотоксические или другие опасные материалы, то при проектировании помещения эти особенности производства лекарственных препаратов должны быть учтены.
Системы нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха
34. Системы нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC) при их проектировании и в процессе эксплуатации с целью контроля воздуха асептических производственных зон, должны обеспечивать необходимые параметры воздушной среды, в том числе:
относительную влажность;
температуру воздуха;
скорость потока воздуха;
высокоэффективную фильтрацию воздуха;
организацию однонаправленных потоков воздуха;
заданный перепад давления между соседними помещениями.
35. Значения температуры и, при необходимости, относительной влажности воздуха следует определять, контролировать и регулировать таким образом, чтобы выполнялись требования к сохранению качества производимого продукта и обеспечению комфорта персонала. Поддержание параметров микроклимата оказывает прямое влияние на асептические процессы и потенциальный уровень загрязнений. Оптимальными для условий асептического процесса, если не обосновано иное, считаются следующие диапазоны показателей: температура от 19 °C до 21 °C, относительная влажность воздуха от 40% до 50%.
36. Во все критические производственные зоны должен подаваться воздух, прошедший фильтрацию через высокоэффективные фильтры (HEPA (ULPA) - фильтры). В критических производственных зонах, как правило, устанавливаются фильтры классов не ниже H14 или U15 Межгосударственного стандарта ГОСТ EN 1822-1. В чистых помещениях асептического процесса, непосредственно окружающих критические производственные зоны, окончательная фильтрация воздуха должна осуществляться через фильтры, не ниже класса H13.
Воздушные фильтры
37. Для обеспечения асептических условий следует поддерживать целостность установленных высокоэффективных HEPA (ULPA) фильтров. Производителю следует организовать проведение первоначального и периодического контроля целостности HEPA (ULPA) фильтров соответствующим методом с использованием аэрозольной нагрузки (например, химического аэрозоля, парафинового масла).
38. Испытание на целостность и герметичность установки фильтров следует проводить сразу после установки фильтров для обнаружения утечек вокруг уплотнительной прокладки, через раму вентиляционного окна или через различные повреждения или дефекты фильтрующего материала. Единичный результат утечки, эквивалентный 0,01% и более от аэрозольной нагрузки, созданной до фильтра, свидетельствует о значительной утечке и требует замены фильтра или при необходимости его репарации на ограниченной площади. После репарации следует провести подтверждающее испытание.
39. В дальнейшем испытания на целостность HEPA (ULPA) фильтров следует проводить через установленные интервалы времени. Фильтры следует проверять согласно процедуре, оформленной в письменном виде.
40. После возникновения любой ситуации, которая может повлиять на целостность фильтров, или если результаты контроля окружающей производственной среды указывают на возможность нарушения целостности фильтров, следует провести дополнительные (внеплановые) испытания.
Воздушный поток в критической асептической зоне
41. Воздушный поток в критической асептической зоне должен быть однонаправленным и однородным по скорости. Следует установить и оформить в письменном виде параметры потоков воздуха (скорость, однородность и направление), чтобы подтвердить их соответствие технологическому процессу. Следует провести исследования влияния турбулентности на эффективность очистки критической зоны потоком воздуха.
42. Скорость и однородность однонаправленного потока воздуха следует проверить после установки для каждого HEPA (ULPA) фильтра и контролировать через установленные интервалы времени в соответствии с программой мониторинга. Измерение скорости воздушного потока и определение однородности скорости выполняют как по сечению каждого фильтра, так и между расположенными рядом отдельными фильтрами. Избыточная вариабельность скорости может привести к возникновению турбулентности и увеличению риска контаминации в критической производственной зоне.
43. Скорость потока воздуха следует измерять на расстоянии 15 - 30 см от поверхности фильтра, а также на уровне выполнения рабочих операций в критической производственной зоне, если этому не мешает установленное оборудование. Отклонения в скорости потока воздуха от среднего значения не должны превышать 20%. Значительное снижение скорости потока воздуха может привести к увеличению риска загрязнения. Фильтры с превышающими допустимые значения отклонениями скорости потока воздуха подлежат замене.
44. Мониторинг скорости потока воздуха через установленный интервал времени (например, раз в неделю или чаще) может использоваться для своевременной оценки ухудшения показателей окружающей производственной среды.
45. После любого изменения, влияющего на конфигурацию потока воздуха, должна быть проведена проверка потоков воздуха путем их визуализации.
IV. Персонал
1. Управление персоналом
46. Следует разработать, утвердить и применять на практике оформленные в письменном виде процедуры, относящиеся к подготовке и контролю персонала асептического процесса. Следует контролировать эффективность применения данных процедур.
47. Ключевой персонал отвечает за соответствие подготовки персонала к выполнению требований, необходимых для допуска персонала к работе в асептической производственной зоне.
2. Медицинские осмотры
48. Персонал, допускаемый к работе в асептической производственной зоне, должен проходить первичный и периодические медицинские осмотры. Персонал должен сообщать об изменениях состояния своего здоровья (воспалительные процессы на кожных покровах и слизистых оболочках, повреждения кожи, простудные заболевания, диарея и др.), которые могут негативно повлиять на асептический процесс.
49. При изменении состояния здоровья, влияющем на работу в асептическом процессе, персонал не допускается в критические производственные зоны, но может работать в других производственных зонах.
3. Подготовка персонала, работающего в зонах
асептического процесса
50. Весь персонал, имеющий периодический доступ в зоны асептического процесса, должен пройти соответствующую подготовку и быть аттестован ключевым персоналом. Следует разработать отдельные оформленные в письменном виде процедуры, регламентирующие действия в зоне асептического процесса, включая также мероприятия по обеспечению защиты качества продукта в экстренных случаях (например, отказ системы вентиляции и кондиционирования воздуха или системы энергоснабжения).
51. Подготовку персонала по различным дисциплинам и выполняемым работам следует проводить с учетом производственных обязанностей, специфики производимого продукта и индивидуальных особенностей персонала.
52. Программа подготовки персонала включает в себя следующие основные темы:
гигиена персонала;
основы микробиологии;
возникновение угрозы для безопасности пациента, создаваемой выпуском нестерильного лекарственного продукта;
правила и техника переодевания;
правила поведения в чистых помещениях;
асептическая техника.
53. В программе подготовки следует отразить порядок (последовательность) подготовки персонала и критерии оценки соответствия персонала требованиям программы подготовки.
54. Вновь поступающий на работу персонал после подготовки должен принять участие не менее чем в одном успешном испытании по моделированию асептического процесса до того, как он будет допущен к работе в критической производственной зоне.
55. Весь персонал с установленной периодичностью должен проходить повторную подготовку в соответствии с документально оформленными процедурами по выполняемым данным персоналом функциям.
56. Каждый оператор, который непосредственно участвует в операциях асептического наполнения или других асептических операциях в производстве стерильного продукта в критических производственных зонах, принимает участие в испытаниях по моделированию асептического процесса в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики не менее 1 раза в 12 месяцев.
57. Контролирующий персонал регулярно оценивает соответствие действий каждого оператора оформленным в письменном виде процедурам во время выполнения операций в зоне асептического процесса.
58. Следует вести записи о прохождении персоналом подготовки и аттестации.
59. Основные принципы подготовки персонала, выполнения им асептической техники и аттестации персонала, работающего в условиях асептического процесса, также применимы к персоналу, выполняющему отбор проб в асептических условиях и микробиологические испытания в лаборатории. Производственные процессы и системы не могут считаться воспроизводимыми и находиться в контролируемом состоянии, если достоверность результатов, полученных в лаборатории, не подтверждена валидацией.
4. Асептическая техника
60. Правила поведения персонала и методы, направленные на поддержание асептических условий, включают в себя в том числе, следующие меры:
все манипуляции со стерильными материалами проводятся только с помощью стерильных инструментов. В перерывах между применением стерильные инструменты хранятся в условиях чистоты, соответствующих классу A (например, в стерилизованных контейнерах). Во время технологического процесса инструменты по мере необходимости следует заменять. После первоначального переодевания, следует регулярно дезинфицировать или, если необходимо, обновлять стерильные перчатки (путем надевания новой пары стерильных перчаток, поверх поврежденной (контаминированной)), чтобы свести к минимуму риск загрязнения. Персонал любыми частями своей одежды или перчатками не должен напрямую контактировать со стерильным продуктом и первичными упаковочными материалами или критическими поверхностями;
все передвижения в асептической производственной зоне персоналу следует совершать медленно и осмотрительно. Быстрые движения могут создавать неприемлемую для обеспечения асептических условий турбулентность воздуха в критической производственной зоне и нарушать однонаправленный поток воздуха, представляя тем самым реальную угрозу асептическому процессу в критической производственной зоне. Принцип медленных, осторожных движений должен соблюдаться во всем чистом помещении;
персоналу следует держаться в стороне от однонаправленного воздушного потока. Нарушение однонаправленности потока воздуха в критической производственной зоне может представлять опасность для обеспечения стерильности продукта;
все необходимые вмешательства следует выполнять таким образом, чтобы не ставить под угрозу обеспечение стерильности продукта. При выполнении манипуляций персоналу не следует находиться над продуктом (в производственных зонах с вертикальным однонаправленным потоком воздуха). Операторы должны воздерживаться от разговоров, находясь в непосредственной близости к критической производственной зоне. Персонал, выполняющий асептические операции, в течение смены не должен заменяться персоналом, выполняющим другие функции внутри зоны асептического процесса;
следует обеспечить надлежащий контроль процесса переодевания персонала. Персонал, входящий в зону асептического процесса, должен носить одежду из специальных тканей с минимальным выделением аэрозольных частиц и обработанную таким образом, чтобы на ней отсутствовали микроорганизмы. До начала и во время асептического процесса оператор не должен выполнять никаких действий, приводящих к необоснованному риску загрязнения технологической одежды. Следует использовать покрывающую кожу и волосы простерилизованную одежду, от которой не отделяются аэрозольные частицы и волокна ткани. Для защиты глаз и бровей стерильные пластмассовые очки надевают, как правило, поверх капюшона. Следует тщательно следить за тем, чтобы в области лодыжек, запястий или шеи у персонала не было открытых участков кожи. Для сведения к минимуму вероятности появления незакрытых участков кожи или неплотного прилегания одежды при движении персонала при выполнении им некоторых операций следует использовать нарукавники, высокие бахилы и двойные перчатки.
5. Порядок переодевания персонала
61. Следует разработать и документально оформить порядок переодевания персонала, обеспечивающий минимизацию риска внесения загрязнения в зону асептического процесса. Персонал должен быть подготовлен в соответствии с установленным порядком переодевания.
62. Эффективность подготовки персонала следует подтвердить с помощью микробиологических испытаний проб, отобранных с одежды и перчаток после того, как персонал выполнит процедуру переодевания. Результаты проверки умения переодеваться доводятся до сведения персонала. Персоналу, занятому во вспомогательных зонах вне зоны асептического процесса, запрещается доступ в зону асептического процесса без соответствующей подготовки и переодевания.
63. Персонал должен одеть специальную одежду (первого переодевания), включая обувь, до того, как он войдет в зону переодевания, примыкающую к зоне асептического процесса.
64. Во вспомогательных производственных зонах персонал должен носить одежду, которая соответствует требованиям чистоты, установленным для этих зон.
65. Порядок контроля того, что персонал не нарушает показатели окружающей производственной среды в зоне асептического процесса, следует определять оформленными в письменном виде процедурами.
66. Следует систематически проверять надлежащее прилегание к коже и целостность перчаток и одежды в процессе их ношения персоналом.
6. Микробиологический мониторинг персонала
67. Персонал, подготовленный и аттестованный для работы в зоне асептического процесса, проходит микробиологический контроль по соответствующей программе микробиологического мониторинга, которая включает в себя отбор проб с одежды и перчаток. Отбор проб с поверхности перчаток и с других участков одежды выполняется для каждого оператора сразу после выполнения им критических технологических операций для каждой произведенной серии продукта. Практика дезинфекции перчаток непосредственно перед отбором проб неприемлема, поскольку это может препятствовать росту микроорганизмов, присутствовавших во время асептических манипуляций, и не позволяет своевременно их обнаружить.
68. Результаты анализа отобранных проб следует использовать для выявления тенденций в изменении уровня микробной контаминации и оценки необходимости повторной подготовки персонала.
69. Соблюдение правил асептики является обязательным для асептического процесса. При обнаружении у операторов (персонала, участвующего в технологических операциях) превышения установленных уровней загрязнения или проявления неблагоприятной тенденции загрязнения в кратчайшие сроки проводится расследование и принимаются следующие корректирующие действия:
увеличение частоты отбора проб;
усиление наблюдения и контроля;
проверка правильности переодевания персонала;
проведение повторной подготовки персонала;
переаттестация персонала;
отстранение работника (в некоторых случаях) от участия в асептическом процессе и перевод его на другой участок.
V. Процедура квалификации помещений, оборудования
и вспомогательных систем
70. В соответствии с Правилами надлежащей производственной практики помещения, оборудование и вспомогательные системы, предназначенные для выполнения критических производственных операций, должны пройти процедуру квалификации в установленном порядке. Процедура квалификации является необходимым предварительным условием валидации производственных процессов. Последующий мониторинг производственных процессов и окружающей производственной среды должен подтверждать сохранение квалифицированного состояния помещений, оборудования и систем во время их эксплуатации.
71. В соответствии с принятым в Правилах надлежащей производственной практики подходом, процедура квалификации в фармацевтическом производстве разделяется на следующие стадии:
квалификация проекта (DQ);
квалификация монтажа (IQ);
квалификация функционирования (OQ);
квалификация эксплуатации (PQ).
72. При выполнении процедуры квалификации следует разработать подробные планы (протоколы) квалификации и составить итоговые отчеты по квалификации. Для чистых помещений подтверждение соответствия проектному классу чистоты является только частью работ по процедуре квалификации.
73. Технологическое оборудование (смесители, стерилизаторы, моечные машины, установки фильтрации, машины асептического розлива и другое фасовочное оборудование, оборудование по укупорке и герметизации, установки лиофильной сушки и т.п.) должны пройти квалификацию на соответствие своему назначению.
74. Поверхности оборудования, контактирующие с продуктом, должны быть стерилизованы. Процессы стерилизации, применяемые для поверхностей вышеуказанного оборудования, должны быть валидированы.
75. Системы подготовки и распределения производственных сред, используемых в технологическом процессе, таких как вода очищенная, вода для инъекций, сжатый воздух для фармацевтических целей (и другие газы), чистый пар, а также системы очистки на месте (CIP) и системы стерилизации на месте (SIP) должны пройти полную квалификацию для подтверждения пригодности к предназначенному использованию.
76. Следует разработать инструкции, описывающие все виды работ, выполняемые в рамках процедуры квалификации.
VI. Очистка и дезинфекция зоны асептического процесса
77. Применяемые в асептическом процессе дезинфицирующие средства должны обладать бактерицидным, фунгицидным и вирулицидным действием в отношении микроорганизмов и вирусов. Вещества, обладающие только бактериостатическим действием (задерживающие рост бактерий), для этих целей непригодны.
78. В асептическом процессе следует использовать только протестированные и прошедшие валидацию моющие и дезинфицирующие средства.
79. При приготовлении, хранении и использовании рабочих растворов для мойки и дезинфекции необходимо следовать инструкциям изготовителя дезинфицирующих и моющих средств. В асептической зоне применяются только стерильные рабочие растворы моющих и дезинфицирующих средств. Емкости, в которых хранятся дезинфицирующие средства перед повторным использованием, следует тщательно очистить и, если необходимо, стерилизовать.
80. Емкости для дезинфицирующих и моющих средств и другое оборудование для очистки зон асептического процесса маркируются и используются только в этих зонах.
81. Оформленные в письменном виде процедуры по очистке и дезинфекции должны быть составлены подробно и включать в себя:
порядок приготовления рабочих растворов дезинфицирующих и моющих средств;
способ применения дезинфицирующих и моющих средств;
время экспозиции дезинфицирующих и моющих средств;
порядок очистки после дезинфекции (если необходимо);
требования к хранению дезинфицирующих и моющих средств;
график очистки (дезинфекции) зон асептического процесса производства лекарственных препаратов;
меры по защите персонала и др.
82. Следует вести и сохранять записи о выполнении очистки и дезинфекции зон асептического процесса.
83. Для предотвращения появления устойчивых штаммов микроорганизмов в окружающей производственной среде зоны асептического процесса следует предусмотреть порядок смены или ротации дезинфицирующих средств.
84. Если контроль окружающей производственной среды указывает на наличие в ней спорообразующих микроорганизмов, плесневых и (или) других видов грибов, может потребоваться применение спороцидных дезинфицирующих средств.
85. В течение всего периода использования дезинфицирующие средства должны сохранять микробицидную активность по отношению к обычной микрофлоре и быть эффективными против спорообразующих микроорганизмов. Срок годности приготовленных рабочих растворов дезинфицирующих средств подлежит валидации.
86. Эффективность и периодичность проведения очистки и дезинфекции зоны асептического процесса устанавливается в процессе валидации. Эффективность моющих и дезинфицирующих средств и применяемых методов очистки и дезинфекции зоны асептического процесса следует определять по их способности к удалению потенциальных контаминантов с критических поверхностей. Оценка эффективности очистки и дезинфекции является составной частью общей программы контроля показателей окружающей производственной среды. Следует выполнить валидацию методов удаления остатков моющих и дезинфицирующих средств с поверхностей, которые контактируют с продуктом.
87. При появлении необычных результатов микробиологического контроля или необычной устойчивости микроорганизмов следует провести и документально оформить расследование по обнаружению источника загрязнения, послужившего причиной таких результатов.
VII. Компоненты и материалы, поступающие в зону
асептического процесса
1. Компоненты
88. Лекарственные средства, произведенные в асептических условиях, могут быть контаминированы, если один или более компонентов, использованных для их производства, загрязнены микроорганизмами или эндотоксинами. К таким компонентам могут относиться фармацевтические субстанции, вода для инъекций и другие вспомогательные вещества. Следует определить содержание микроорганизмов (например, бионагрузка, эндотоксиновая нагрузка) в каждом компоненте и установить для нее соответствующие допустимые пределы.
89. Парентеральные лекарственные препараты должны быть апирогенными. Следует разработать и оформить в письменном виде процедуры и соответствующие спецификации для принятия или отклонения каждой серии компонентов, которые могут содержать эндотоксины. Любые компоненты, не соответствующие установленным допустимым пределам по эндотоксинам, отклоняются (забраковываются).
90. В асептическом процессе каждый компонент индивидуально стерилизуется либо несколько компонентов объединяются с последующей стерилизацией полученной результирующей смеси.
91. Для стерилизации компонентов могут быть применены различные методы. Установление величины бионагрузки является необходимым фактором для оценки правильности (адекватности) процесса стерилизации. Следует периодически определять характеристики и резистентность к инактивации микробиологических загрязнений компонентов и оборудования, поступающих в зону асептического процесса.
92. Растворы стерилизуют путем пропускания через фильтр стерилизующего уровня (метод фильтрации). Стерилизующая фильтрация используется, если компонент растворим, но существует вероятность, что он не выдерживает неблагоприятное воздействие тепла. Стерилизующая фильтрация также применяется при асептической кристаллизации профильтрованного раствора и лиофилизации компонента в виде стерильного порошка. Однако этот метод включает в себя больше производственных операций, включая ручные манипуляции, и имеет более высокий потенциал контаминации в процессе производства.
93. Для термостабильных и нерастворимых компонентов подходящим способом стерилизации является сухожаровая стерилизация. При стерилизации порошков по причине высоких теплоизоляционных свойств порошкообразных материалов особое значение имеет проведение тщательно спланированного изучения проникновения и распределения тепла в порошковую массу.
94. Для стерилизации некоторых компонентов может использоваться радиационное облучение. Следует провести исследование для подтверждения того, что данный вид стерилизации пригоден для стерилизуемого компонента.
95. Необходимо уделять особое внимание продуктам, которые подвергаются асептической обработке на ранних этапах производственного процесса или которые требуют асептической обработки на протяжении всего процесса производства, так как стерилизующая фильтрация продукта невозможна. Некоторые продукты подвергаются асептической обработке на определенных или всех этапах производства, предшествующих этапу финальной укупорки продукта. Существуют продукты, для которых в производственном процессе есть точка, после которой они уже не могут быть приведены в стерильное состояние при помощи фильтрации. В таких случаях обращение с продуктом необходимо вести с применением метода асептики на всех этапах, следующих за стерилизующей фильтрацией. Есть также случаи, когда стерилизующая фильтрация готового продукта невозможна, из-за чего каждый компонент этого продукта должен быть приведен в стерильное состояние, после чего следует асептическое смешивание (например, продукты, содержащие алюминиевый адъювант, готовят асептическим способом, так как после поглощения алюминия они уже не могут быть подвергнуты стерилизующей фильтрации). Если обращение с продуктом ведется с применением методов асептики с ранних стадий, то сам продукт и все компоненты или прочие добавки должны быть приведены в стерильное состояние перед их введением в производственный процесс. Критически важно тщательно контролировать все перемещения, передвижения и стадии хранения на каждом этапе процесса для поддержания стерильности продукта. В некоторых случаях нерасфасованные фармацевтические субстанции или лекарственные препараты должны подвергаться испытаниям стерильности.
Лекарственные препараты клеточной терапии и некоторые препараты, получаемые из клеток (например, лизаты, полуочищенные экстракты) - это подгруппа препаратов, которая не подлежит стерилизации фильтрацией и поэтому подвергается асептическим манипуляциям в ходе производственного процесса. Если возможно, в их производстве следует применять закрытые системы. Лекарственные препараты клеточной терапии зачастую имеют короткий срок обработки на каждой стадии производства, в частности, во время сбора клеток, приготовления готового продукта и выпуска серии. Такие препараты часто выпускают с производственного предприятия и вводят пациентам до получения результатов испытаний стерильности готового продукта. В случаях, когда результаты финальных испытаний стерильности не доступны до введения препарата, следует рассмотреть возможность применения дополнительных мер контроля и испытаний. Например, дополнительные испытания можно выполнять на промежуточных стадиях производства (например, после последней манипуляции с продуктом перед сбором клеток). Прочие испытания, указывающие на микробиологическую чистоту, такие как осмотр под микроскопом, окрашивание по Граму (или иное окрашивание для определения бактерий или грибов) и испытание эндотоксинов, должны быть выполнены и удовлетворять критериям приемлемости до выпуска продукта.
2. Первичные упаковочные материалы
96. Первичные упаковочные материалы должны быть стерильными и, для парентеральных лекарственных препаратов, апирогенными. Выбор и разработку подходящего процесса для стерилизации (депирогенизации) производят в том числе с учетом свойств материала. Любой процесс стерилизации (депирогенизации) материалов, используемых в асептической производственной зоне, подлежит валидации. При проведении валидации процесса депирогенизации следует экспериментально доказать, что процесс способен удалять большее количество эндотоксинов, чем их может изначально присутствовать в материалах или продукте.
97. Валидация процесса стерилизации (депирогенизации) должна подтверждать пригодность процесса, его способность обеззараживать материалы и переводить их в апирогенное состояние. В оформленных в письменном виде процедурах следует указать частоту ревалидации этих процессов и предельно допустимые сроки хранения стерильных апирогенных первичных упаковочных материалов.
98. Предстерилизационная подготовка стеклянных контейнеров, как правило, включает в себя ряд циклов мойки и ополаскивания. Для ополаскивания следует использовать воду для фармацевтического применения высокой чистоты, чтобы предотвратить загрязнение контейнеров. Для парентеральных лекарственных препаратов окончательное ополаскивание стеклянных контейнеров проводят водой для инъекций. Сухожаровая стерилизация при температуре более 220 °C часто используется для стерилизации и депирогенизации стеклянных контейнеров.
99. Депирогенизация полимерных контейнеров может быть выполнена путем:
мойки и многократного ополаскивания горячей водой для инъекций;
высокотемпературного литья;
экструзии до наполнения (процесс "выдувание - наполнение - герметизация").
100. Полимерные контейнеры могут быть стерилизованы подходящим газом, радиационным облучением или другими пригодными методами.
101. Резиновые материалы (например, пробки и поршни шприцев) можно очистить с помощью нескольких циклов мойки и ополаскивания перед окончательной стерилизацией паром или облучением. Для начальных стадий мойки следует использовать, по меньшей мере, воду очищенную, с минимальным содержанием эндотоксинов, для окончательного ополаскивания - воду для инъекций. Как правило, депирогенизации можно достигнуть с помощью нескольких промывок материала горячей водой для инъекций. Интервалы времени между мойкой, сушкой (если применимо), и стерилизацией должны быть сведены к минимуму, так как остатки влаги на пробках могут поддерживать рост микроорганизмов и образование эндотоксинов.
102. Валидацию процесса депирогенизации можно выполнить с помощью внесения в контейнеры известного количества эндотоксина и определения содержания эндотоксина после проведения депирогенизации. Результаты валидации должны подтвердить, что процесс снижает содержание эндотоксина, по меньшей мере, на 99,9% (или на 3,0 десятичных логарифма) от исходной величины внесенного количества эндотоксина.
3. Контроль эндотоксинов
103. Загрязнение эндотоксинами инъекционного лекарственного препарата может произойти при отсутствии обеспечения должного контроля риска загрязнения. Процедуре контроля риска загрязнения эндотоксинами подлежат:
компоненты лекарственного препарата;
первичные упаковочные материалы;
установленный период времени хранения материалов и компонентов;
производственное оборудование.
104. Прошедшие валидацию процедуры очистки, сушки и хранения производственного оборудования способствуют контролю бионагрузки и сводят к минимуму вклад этих процедур в эндотоксиновую нагрузку. Оборудование следует спроектировать таким образом, чтобы его можно было легко собрать и разобрать, очистить, продезинфицировать и (или) стерилизовать. Если не применяются адекватные процедуры контроля, эндотоксины могут попадать в продукт на всей производственно-технологической цепочке.
105. Для удаления и разрушения эндотоксинов применение фильтров стерилизующего уровня и паровой стерилизации не эффективно. Эндотоксины следует инактивировать сухим жаром или удалить с поверхностей физически путем применения соответствующих процедур очистки. В некоторых процедурах очистки на месте используются начальная промывка водой для фармацевтического применения высокой степени чистоты и (или) моющим средством (например, на основе кислоты, основания, поверхностно-активного вещества), после чего проводится окончательное ополаскивание горячей водой, соответствующей по качеству воде для инъекций. После очистки оборудование следует высушить, если оно не сразу подвергается стерилизации.
4. Временные ограничения
106. При необходимости следует установить временные рамки для выполнения каждой стадии асептического процесса. Следует установить ограничения по периодам, например, но не ограничиваясь этим:
между приготовлением нерасфасованного раствора и его стерилизацией;
продолжительности процесса фильтрации;
нахождения открытого продукта на линии асептического розлива;
хранения стерилизованных оборудования и первичных упаковочных материалов.
107. Интервалы времени, установленные для различных стадий производства, следует подтверждать фактическими экспериментальными данными по валидации очистки и оценке бионагрузки. При установлении сроков для таких стадий, как приготовление растворов, следует оценивать бионагрузку и нагрузку эндотоксинами.
5. Сжатый воздух и газы
108. Уровень чистоты сжатого воздуха и газов, применяемых в асептическом процессе, должен быть равным уровню чистоты или выше уровня чистоты окружающей производственной среды, в которую они вводятся.
109. Сжатый воздух следует контролировать по следующим показателям:
влажность (температура точки росы);
загрязнение маслами;
загрязнение аэрозольными частицами;
загрязнение жизнеспособными микроорганизмами.
110. Сжатый воздух и газы, которые контактируют с продуктом, компонентами первичной упаковки или поверхностями, контактирующими с продуктом, следует подвергать стерилизации путем фильтрации через фильтры стерилизующего уровня с номинальным размером пор не более 0,22 мкм.
111. Фильтры стерилизующего уровня должны быть испытаны на целостность после установки и подвергаться таким испытаниям периодически в дальнейшем (например, после использования). Неудовлетворительные результаты испытаний на целостность расследуются, а фильтры подлежат замене в зависимости от результатов оценки, через установленные интервалы.
112. Рекомендуется использовать стерилизующие фильтры для воздушных линий автоклавов, вакуумных линий в лиофилизаторах, а также в емкостях, содержащих простерилизованные растворы.
VIII. Программа контроля окружающей производственной среды
113. Задачей программы контроля окружающей производственной среды является своевременное выявление возможных путей и способов распространения загрязнений, что позволяет применить корректирующие действия до того, как произойдет контаминация продукта.
114. Следует разработать и оформить в письменном виде программу контроля окружающей производственной среды и применять научно обоснованные методы для оценки чистоты воздуха и поверхностей в окружающей производственной среде чистого помещения. Программа контроля окружающей производственной среды должна охватывать все производственные смены и включать в себя контроль воздуха, поверхностей пола, стен и оборудования, в том числе критических поверхностей, контактирующих с продуктом и (или) первичными упаковочными материалами. В оформленные в письменном виде процедуры следует включить список участков и объектов для отбора проб. Время отбора проб, частоту и расположение точек отбора следует детально обосновать с учетом специфики выполняемых операций.
115. Все этапы программы контроля окружающей производственной среды следует подробно описать в оформленных в письменном виде процедурах для обеспечения воспроизводимости результатов при отборе проб.
116. Процедуры включают в себя следующее:
частоту отбора проб;
этап отбора проб (во время операций или после завершения);
продолжительность отбора проб;
размер пробы (например, площадь поверхности, объем воздуха);
оборудование и методы отбора проб;
пределы уровня тревоги и уровня действия;
принимаемые действия при нарушении установленных пределов уровня тревоги и уровня действия.
Отбор проб
117. Отбор проб в критических производственных зонах следует проводить таким образом, чтобы риск загрязнения продукта был минимальным. Все вносимое в чистую производственную зону оборудование и материалы (приборы, трубки, чашки с питательными средами и др.), а также персонал, выполняющий отбор проб, не должны сами являться источником загрязнения, а работающее устройство для отбора проб не должно изменять параметры воздушного потока, обеспечивающие чистоту данного помещения (зоны).
118. Размер проб должен быть достаточными для обнаружения загрязнения окружающей производственной среды на уровне, который ожидается для данной чистой производственной зоны.
119. Пробы воздуха и пробы с поверхностей следует отбирать в тех местах, где фиксируется значительная активность персонала или находится открытый продукт. При определении мест отбора проб учитывают следующие факторы:
сложность сборки, настройки и запуска оборудования;
продолжительность времени обработки оборудования и материалов;
влияние вмешательств персонала.
120. Конкретные места отбора проб для контроля загрязнения аэрозольными частицами и (или) микроорганизмами производитель определяет с учетом фактических внесенных изменений в проект помещения, конструкцию оборудования и параметры процесса. Отбор проб следует проводить в тех же местах, в которых проводился отбор проб при проведении квалификации помещений и оборудования.
121. Участки критической производственной зоны, в которой происходит контакт персонала с продуктом и материалами, следует подвергать контролю во время операции фасования и немедленно после ее завершения.
122. Критические поверхности производственной зоны, контактирующие со стерильным продуктом, должны оставаться стерильными на протяжении всего производственного процесса. Отбор проб с критических поверхностей следует выполнять после завершения асептического процесса, чтобы избежать прямого контакта персонала и оборудования для отбора проб со стерильными поверхностями во время процесса. При обнаружении единичных контаминированных проб, отобранных с критического участка производственной зоны, проводится расследование. Обнаружение микробного загрязнения на критическом участке производственной зоны не означает, что серия лекарственного препарата обязательно может быть забракована, но при расследовании следует выполнить оценку риска для качества серии лекарственного препарата.
123. Вспомогательные производственные зоны вне зоны асептического процесса следует контролировать с определенной периодичностью, но контроль в них может проводиться реже, чем в критических производственных зонах.
124. Микробиологический контроль следует организовать таким образом, чтобы своевременно выявить вероятные пути загрязнения чистого помещения (зоны), обеспечивая при этом возможность для внедрения своевременных и эффективных мероприятий, предупреждающих загрязнение продукта. Следует использовать валидированные методики выявления микроорганизмов и калиброванное оборудование. Микробиологический контроль окружающей производственной среды также включает в себя идентификацию микрофлоры и выделение изолятов из окружающей производственной среды.
125. Сжатый воздух и газы, контактирующие с продуктом, первичной упаковкой или поверхностями, имеющими прямой контакт с продуктом, подлежат периодическому контролю на присутствие в них микроорганизмов.
Контроль содержания микроорганизмов в воздухе
Активный отбор проб воздуха
126. При организации и осуществлении отбора проб следует учитывать специфику конкретных производственных условий. Наиболее сложной процедурой является проведение активного отбора воздуха. Производителю следует оценить пригодность пробоотборника воздуха для использования в асептической производственной среде, основываясь на эффективности отбора проб пробоотборником, пригодность пробоотборника для очистки и стерилизации, а также удостовериться, что работающее устройство для отбора проб не изменяет параметры воздушного потока, обеспечивающего чистоту данного помещения (производственной зоны).
127. Производителю следует обосновать параметры отбора воздуха (скорость или объемный расход) и продолжительность отбора пробы воздуха (или объем отобранной пробы воздуха). Скорость и продолжительность отбора проб, а также тип устройства для отбора проб могут сами по себе оказать неблагоприятное влияние на жизнеспособность микроорганизмов в пробе. Объем отбираемой пробы должен быть достаточно большим, чтобы обеспечить достоверность полученных данных при низком содержании микроорганизмов, но в то же время в отобранной пробе после инкубирования плотность микроорганизмов должна быть такой, чтобы были различимы отдельные колонии. Длительность отбора пробы не должна приводить к изменениям (дегидратации) питательной среды.
128. Поскольку разные приборы для отбора проб различаются между собой, производитель проводит оценку общей пригодности устройства для мониторинга содержания микроорганизмов в воздухе до его ввода в эксплуатацию. Производитель должен гарантировать, что такие устройства откалиброваны и используются в соответствии с установленными на производстве надлежащими процедурами.
129. Контроль содержания микроорганизмов в воздухе следует осуществлять в соответствии с предварительно разработанным планом отбора проб. Количество и местонахождение контрольных точек устанавливают в зависимости от площади производственного помещения и характера технологических операций, которые в нем выполняются.
Испытания седиментационным методом (пассивный отбор
проб воздуха)
130. Седиментационный метод основан на явлении оседания (седиментации) аэрозольных частиц с имеющимися на них микроорганизмами из воздуха окружающей производственной среды на горизонтальную поверхность питательной среды в течение определенного периода времени экспозиции. Этот период времени экспозиции, как правило, соответствует длительности контролируемого технологического процесса производства и может продолжаться от нескольких минут до нескольких часов. Предполагается, что более длительное время экспозиции увеличивает чувствительность метода, это следует учитывать при низких концентрациях микроорганизмов в воздухе. В соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики время седиментации для производственных зон класса A и B составляет 4 часа.
131. Седиментационный метод является простым, воспроизводимым и позволяет, при необходимости, определить весь спектр присутствующих в окружающей производственной среде в данный момент времени микроорганизмов. Седиментационный метод применяется только в сочетании с активными методами отбора проб.
132. Главным недостатком седиментационного метода является выявление только больших быстрооседающих аэрозольных частиц и неопределенность в объеме пробы анализируемого воздуха.
133. Фактически седиментационный метод является качественным, поэтому полученные с его помощью результаты нельзя использовать для пересчета в количество микроорганизмов в единице объема воздуха. Однако полученные результаты могут быть использованы для характеристики микробиологического загрязнения, попадающего в продукт из воздуха окружающей производственной среды.
134. В критических производственных зонах значимость седиментационного метода возрастает, если чашки расположены в местах, представляющих наибольший риск загрязнения продукта. В рамках валидации лаборатории контроля качества следует оценить, какие условия воздействия окружающей производственной среды на питательную среду являются оптимальными для выявления незначительного количества микроорганизмов. Условия воздействия окружающей производственной среды должны исключать высушивание питательной среды (например, вызванное длительным экспонированием питательной среды на воздухе или воздействием потоков воздуха), что препятствует размножению микроорганизмов. Данные, полученные с помощью пассивного отбора проб воздуха, следует рассматривать в сочетании с результатами, полученными путем активного отбора проб воздуха.
Контроль (мониторинг) микробной контаминации поверхностей
135. Под микробной контаминацией поверхностей производственных помещений и оборудования при производстве лекарственных препаратов понимается общее количество бактерий и грибов в смывах, взятых с общей площади 100 см2 (4 участка по 25 см2).
136. Задачей контроля микробной контаминации поверхностей является проверка эффективности дезинфекции поверхностей производственных помещений (стен, полов, дверей, рабочих столов и др.) и определение их микробной контаминации во время производственного процесса. В отношении производственного оборудования основная цель контроля заключается в проверке эффективности дезинфекции (стерилизации) частей оборудования, контактирующих с сырьем, продуктом и материалами первичной упаковки.
137. Определение микробиологической чистоты помещений и оборудования в асептическом процессе должно проводиться с установленной периодичностью во время производственного процесса, непосредственно после обработки помещений и оборудования дезинфицирующими растворами или после стерилизации оборудования.
138. Посуда, питательные среды и растворы, которые используются для контроля микробной контаминации поверхностей, должны быть стерильными.
139. Персонал, осуществляющий контроль микробной контаминации поверхностей, должен работать в специальной одежде, предусмотренной для помещений того же класса чистоты, где проводится контроль микробной контаминации поверхностей. При контроле микробиологической чистоты чистых помещений классов A и B и расположенного в них оборудования персонал должен работать в стерильной технологической одежде из безворсовой ткани и в стерильных перчатках.
Питательные среды и идентификация микроорганизмов
140. В процессе выполнения программы мониторинга окружающей производственной среды следует выполнить идентификацию извлекаемых микроорганизмов (изолятов), поскольку изоляты окружающей производственной среды, контаминанты при фасовании питательной среды или при неудачном испытании на стерильность продукта как правило коррелируют между собой. Мониторинг критических производственных зон и непосредственно окружающих их чистых производственных зон, а также персонала включает в себя постоянную идентификацию микроорганизмов до уровня определения их видовой принадлежности (или, где применимо, рода микроорганизма). В зонах классов A и B при превышении показателя уровня действия проводят идентификацию микроорганизмов до уровня определения их вида, а в случае, если превышен предел показателя уровня тревоги, - проводят идентификацию микроорганизмов до уровня определения их рода. В зонах класса C, если превышен показатель уровня действия, при подозрении на наличие специфицированных микроорганизмов проводят их идентификацию до уровня определения рода, в зонах класса D для микроорганизмов, обнаруживаемых особенно часто, выполняется идентификация с использованием окрашивания по Граму.
141. В зависимости от вида микроорганизмов, которые предполагается выделить из окружающей производственной среды, следует подобрать соответствующие питательные среды и условия культивирования микроорганизмов (температура, влажность, длительность инкубации питательной среды).
142. Применяемые питательные среды должны быть неселективными, то есть поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов, включая дрожжи и грибы.
143. Способность используемой питательной среды поддерживать рост микроорганизмов (ростовые свойства) должна быть валидирована с учетом размеров и объема чашки соответствующими тест-штаммами микроорганизмов для стандартного перечня микроорганизмов. Стандартный перечень микроорганизмов включает в себя:
специфицированные микроорганизмы (микроорганизмы, нормируемые в спецификациях на лекарственные препараты);
изоляты окружающей производственной среды.
144. При контроле микробиологической чистоты поверхностей, предварительно обработанных дезинфицирующими средствами или содержащих остаточные количества антимикробных препаратов (например, антибиотики), их остаточные количества могут попадать в питательную среду и подавлять рост микроорганизмов. Для предотвращения риска подавления роста микроорганизмов, вызванного действием различных химических агентов (дезинфектантов), может понадобиться добавление в питательные среды нейтрализаторов таких химических агентов. Применение и выбор конкретных нейтрализаторов и способов инактивации химических агентов (дезинфектантов), а также эффективность нейтрализации дезинфектантов (способность нейтрализаторов устранять действие дезинфектантов (в той концентрации, которая используется для обработки поверхностей)) следует подтвердить при валидации методик контроля микробной контаминации поверхностей.
145. Для проведения микробиологических испытаний могут быть использованы фармакопейные питательные среды или эквивалентные им готовые питательные среды при условии, что они выдерживают испытание на ростовые свойства.
146. Используемые питательные среды (включая контактные пластины, агаровые полоски) должны выдерживать испытание на стерильность.
147. Выбранное время инкубирования проб должно быть оптимальным исходя из необходимости оперативного получения результатов микробиологических испытаний и необходимого времени на восстановление поврежденных микроорганизмов и микроорганизмов с угнетенными физиологически функциями.
148. Универсальными условиями инкубации проб, необходимыми для роста и образования колоний микроорганизмов, присутствующих в окружающей производственной среде, пригодными для большинства случаев являются:
для аэробных бактерий - температура от 30 °C до 35 °C и время инкубации от 48 ч до 72 ч;
для дрожжевых и плесневых грибов - температура от 20 °C до 25 °C и время инкубации от 5 до 7 суток.
149. Если за более короткое время могут быть получены достоверные результаты, производителю следует обосновать иные сроки инкубации.
150. При сокращении сроков инкубации существует риск получения заниженных результатов испытаний (например, для медленнорастущих микроорганизмов с угнетенными физиологическими функциями или в случае взаимного подавления роста микроорганизмов), поэтому сроки инкубации следует документально обосновать результатами валидации. Такое обоснование допускается для отдельных видов быстрорастущих микроорганизмов. В случае высокой концентрации микроорганизмов, приводящей к невозможности подсчета колоний после длительного инкубирования, для получения статистически достоверных результатов рекомендуется увеличивать степень разведения пробы перед инкубацией.
Уровни тревоги и уровни действия
151. Для каждого объекта мониторинга микробной контаминации в асептическом процессе устанавливаются уровни тревоги и уровни действия. Уровни тревоги и уровни действия устанавливаются для всех точек отбора проб в зоне асептического процесса. Численные значения пределов уровней тревоги и уровней действия устанавливают на основе нормативов (по аэрозольным частицам и микроорганизмам) для класса чистоты помещения (зоны) и с учетом результатов, полученных при квалификации помещений и текущем контроле, используя статистические подходы к обработке этих результатов. Для критических производственных зон асептического процесса во многих случаях используется одно значение предела уровня, которое одновременно является пределом уровня тревоги и уровня действия.
152. Возможна корректировка значений пределов уровней тревоги и уровней действия, на основе периодических повторных оценок с использованием результатов моделирования асептического процесса и соответствующих данных контроля окружающей производственной среды.
153. Производителю следует своевременно анализировать получаемые результаты контроля окружающей производственной среды. При этом следует проводить оценку влияния окружающей производственной среды на качество продукта. Если результаты контроля окружающей производственной среды асептического процесса производства лекарственного препарата указывают на превышение установленных пределов уровней, и принимаются соответствующие корректирующие действия.
154. Следует постоянно проводить анализ результатов контроля окружающей производственной среды для выявления и оценки характера тенденций изменения параметров окружающей производственной среды. Выявленная неблагоприятная тенденция изменения параметров окружающей производственной среды может потребовать проведения расследования причин такого изменения.
IX. Валидация асептического процесса
155. Для успешной валидации асептического процесса продукт (материалы, компоненты и др.), обрабатываемый в асептических условиях, а также любое оборудование, емкости или поверхности (например, резервуары, трубопроводы, установки наполнения), которые способны контактировать с простерилизованным продуктом (материалами), следует предварительно подвергнуть стерилизационной обработке, прошедшей валидацию. При любом процессе асептического наполнения (асептического розлива) является важным обеспечение целостности системы упаковка (укупорка). Для обеспечения стерильности продукта, предназначенного быть стерильным, процесс стерилизации и операции по наполнению и укупориванию в асептических условиях следует валидировать. Цель процесса стерилизации может быть не достигнута, если стерильные компоненты продукта (лекарственный препарат, контейнер и компоненты укупорки) соединяются вместе в условиях, при которых возможна их контаминация. Аналогичным образом стерильность продукта нарушается, если элементы продукта не являются стерильными во время их сборки.
156. При выполнении валидации асептического процесса учитывают следующие общие условия подготовки, проведения и оценки результатов испытаний:
все испытания следует проводить в соответствии с подробными, предварительно разработанными планами (протоколами) испытаний;
персонал, проводящий валидационные испытания и участвующий в испытательных прогонах, должен быть соответствующим образом подготовлен, квалифицирован и компетентен в выполнении возложенных на него задач;
все данные (результаты испытаний), полученные во время испытаний следует рассматривать в соответствии с установленным производителем порядком и утверждать после их сопоставления с предварительно установленными критериями приемлемости;
для выполнения всех испытаний следует использовать пригодные средства измерений, оборудование, инструменты и валидированные методики испытаний;
для выполнения всех испытаний необходимо иметь в распоряжении производителя соответствующие чистые помещения, системы подготовки воздуха, газов и других производственных сред, программу их текущего контроля и мониторинга;
все производственное оборудование должно быть соответствующим образом установлено, квалифицировано и обслуживаться в соответствии с документально оформленными процедурами.
157. Если условия, указанные в пункте 156 настоящего Руководства контролируются производителем надлежащим образом, асептический процесс допускается валидировать методом моделирования асептического процесса.
158. Асептический процесс валидируют повторно через установленные интервалы времени. Следует иметь полную и подробную документацию для того, чтобы описать и подтвердить валидацию асептического процесса.
Валидация процесса стерилизующей фильтрации растворов
159. Стерилизация фильтрацией является общим методом стерилизации растворов лекарственных препаратов, производимых в асептических условиях. Следует выполнить аттестацию фильтров стерилизующего уровня, чтобы подтвердить воспроизводимое удаление жизнеспособных микроорганизмов из раствора и способность фильтров получать на выходе стерильный раствор. Такие фильтры, как правило, имеют номинальный размер пор 0,20 - 0,22 мкм или менее. Независимо от фильтра (или комбинации нескольких используемых фильтров), валидация процесса фильтрации включает в себя:
микробиологические испытания для имитации условий наихудшего случая;
микробиологическую оценку фильтруемого материала;
оценку результатов испытаний на целостность используемых фильтров. В качестве признанных и наиболее применяемых методов испытаний на целостность фильтра (фильтров) используются методы прямого потока и определения значения "точки пузырька".
160. Валидационные испытания фильтра проводятся в таких условиях наихудшего сценария, как максимальное время работы фильтра и максимальное давление. Для выполнения условий наихудшего сценария при проведении испытания удерживающих свойств мембраны фильтра следует включить в испытания фильтры, имеющие экспериментально измеренные значения "точки пузырька" вблизи предельного значения, установленного изготовителем фильтра, и отраженного в спецификации фильтра. Такие фильтры обладают наиболее слабой способностью удерживать микроорганизмы и моделируют самые неблагоприятные условия процесса фильтрации тестового раствора с внесенной в него суспензией тестовых микроорганизмов.
161. При разработке плана валидации учитываются следующие критические факторы, влияющие на эксплуатационные характеристики фильтров и процесс стерилизующей фильтрации:
вязкость и поверхностное натяжение фильтруемого раствора;
осмоляльность фильтруемого раствора;
pH фильтруемого раствора;
температура и совместимость фильтруемого раствора (или компонентов состава раствора) с самим фильтром;
давление при фильтрации;
скорость потока фильтруемого раствора;
максимальное время использования фильтра;
стойкость фильтра (фильтров) к механическим нагрузкам и гидравлическим ударам.
162. После завершения валидационных испытаний в лабораторных условиях, включающих моделирование самых неблагоприятных условий фильтрации, и получения удовлетворительных результатов, осуществляется заключительная стадия валидации, во время которой подтверждаются свойства фильтра и фильтрационной системы в целом в производственных условиях. На этой стадии проводится стерилизующая фильтрация 3 серий лекарственного препарата при обычных рабочих режимах и обычной (а не специально созданной) микробной обсемененности исходного раствора и выполняется контроль стерильности фильтрата.
Биологические испытания фильтров
163. Номинальный размер пор фильтрующего материала не является показателем удерживающей способности фильтра или его стерилизующего уровня. Фильтр может быть квалифицирован как стерилизующий, если он обеспечивает на выходе получение стерильного фильтрата после фильтрования тестового раствора с микробиологической нагрузкой в виде клеток Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) внесенных в количестве не менее 107 КОЕ/см2 эффективной площади фильтра. Данные микроорганизмы при надлежащих условиях культивирования являются одними из самых мелких бактерий (средний диаметр приблизительно 0,3 мкм), что является важным, для надлежащего испытания номинальной пористости фильтра в 0,22 мкм и менее, имитируя размер самых мелких бактерий, которые могут присутствовать в виде загрязнения в продукте. В определенных случаях допускается проводить испытания удерживающей способности фильтров, используя изоляты из бионагрузки при обосновании эквивалентности такого испытания или предпочтительности по сравнению с испытаниями с использованием Brevundimonas diminuta.
164. Прямая инокуляция тестовой суспензии микроорганизмов в состав жидкого лекарственного препарата позволяет оценить эффект действия лекарственного препарата на материал фильтра и микроорганизмы. Однако прямая инокуляция часто невозможна из-за собственной антимикробной активности фильтруемого раствора лекарственного препарата. При достаточном обосновании, воздействие компонентов лекарственного препарата на целостность фильтра может оцениваться соответствующими альтернативными методами. В этом случае жидкий лекарственный препарат фильтруют через стерилизующий фильтр, имитируя условия наихудшего случая, а затем при тех же условиях фильтруют взвесь тестовой культуры микроорганизмов в растворе, содержащем соответствующим образом модифицированный лекарственный препарат (то есть в растворе, не содержащем консервантов или других антимикробных компонентов лекарственного препарата). Любое отклонение от условий наихудшего случая при использовании реального продукта и условий его обработки следует обосновать.
165. При разработке плана валидационных испытаний стерилизующей фильтрации следует учесть воздействие экстремальных факторов на способность фильтра давать на выходе стерильный фильтрат. Проверка фильтров проводится с использованием условий наихудшего сценария, таких как максимально возможное давление и время эксплуатации фильтра. Не является обязательным условие проводить валидационные испытания стерилизующей фильтрации, включая провокационное микробиологическое испытание, в производственной зоне. Испытания в условиях лаборатории должны максимально точно имитировать условия реальной производственной зоны.
Оценка совместимости фильтра и системы фильтрации
с продуктом
166. Безопасность фильтра и фильтрационной системы следует оценивать биологическими и химическими методами, чтобы убедиться, что они не выделяют нежелательных веществ и механических частиц в проходящие через них жидкости или газы. Если в фильтре (фильтрационной системе) используются полимеры, то для каждого вида полимера следует иметь результаты контроля биологической безопасности материалов. Следует также выполнить оценку фильтров на присутствие эндотоксинов. Изготовители фильтров, как правило, выполняют такие исследования, используя в качестве наиболее распространенного растворителя воду. Результаты испытаний, представляемые изготовителем (поставщиком) фильтров, должны соответствовать как минимум требованиям по содержанию эндотоксинов, установленным фармакопейными требованиями к воде для инъекций.
167. Пользователь фильтров должен подтвердить отсутствие посторонних соединений в фильтрате, применяя такие аналитические методы, как измерение содержания общего органического углерода; Фурье - спектроскопия; высокоэффективная жидкостная и газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектором и др.
168. Испытание на экстрагируемые вещества проводится в более жестких условиях по сравнению с рабочим режимом фильтра (фильтрационной системы) (например, многократная циркуляция небольшого объема продукта или модельного раствора через фильтр при температуре, близкой к верхнему рабочему пределу фильтра). Кроме того, все контактирующие с жидкостью компоненты отдельного фильтра и всей фильтрационной системы испытываются на совместимость с фильтруемым раствором. Оценка совместимости фильтра (фильтрационной системы) и продукта не должна ограничиваться только оценкой характеристик мембран или фильтров. Производственное оборудование следует осмотреть в целях выявления следов коррозии в трубопроводах, клапанах, сварных швах и насосах (если применимо), при изучении совместимости фильтрационной системы и продукта.
Подтверждение целостности фильтра в процессе эксплуатации
169. Следует подтвердить способность фильтра или его корпуса сохранять целостность при стерилизации и прохождении через него газа или жидкости (в том числе при изменении давления или потока газа (жидкости)). Испытание целостности фильтра проводится до фильтрации и после фильтрации, для того чтобы обнаружить любые неплотности или перфорации, которые могли образоваться во время технологического процесса.
170. Во время валидации фильтров следует установить количество циклов очистки (стерилизации) фильтров и количество серий фильтруемого продукта для каждого типа фильтров. В идеальном случае один набор (комплект) фильтров стерилизующего уровня следует использовать при производстве только одной серии продукта.
171. При валидации процесса стерилизующей фильтрации, фильтрацию проводят в течение того же периода времени и в тех же условиях, при которых осуществляется реальная стерилизующая фильтрация в процессе производства. Во время валидации следует установить время, затрачиваемое для фильтрации известного объема раствора и перепад давления, создаваемый на фильтре. Любые значительные отклонения от данных параметров в процессе производства следует зафиксировать и исследовать.
172. После того, как процесс стерилизующей фильтрации успешно валидирован для данного вида продукта, процесса производства и фильтра, следует проверить, что замена фильтров стерилизующей установки идентичными фильтрами (мембранами или картриджами) не повлияет негативно на стерильность продукта.
Валидация процесса лиофилизации
173. Составными частями валидации процесса лиофилизации являются:
имитация процесса,
валидация очистки;
испытания продукта во время рутинного производства.
174. Валидацию процесса лиофилизации выполняют после квалификации монтажа и функционирования лиофильной установки, во время которых следует проверить:
целостность лиофильной установки (включая испытания на утечку);
работу системы контроля температуры в камере лиофильной установки;
распределение температуры в камере лиофильной установки;
последовательность операций цикла лиофилизации.
175. Во время валидации процесса лиофилизации испытанию и контролю подлежат следующие элементы процесса:
перемещение продукта в лиофильную установку и из нее;
укупоривание флаконов;
стерилизация лиофильной установки;
стерилизация передаточных устройств (кассет или поддонов);
дезинфекция передаточных устройств (кассет или поддонов).
176. Во время валидации процесса лиофилизации следует изучить факторы, приводящие к условиям наихудшего сценария и установить их параметры:
максимальный интервал времени между повторными стерилизациями лиофильной установки;
максимальный интервал времени между стерилизацией установки и лиофилизацией продукта;
максимальное количество загружаемых кассет или поддонов, продолжительность операций загрузки, продолжительность стадии лиофильной сушки.
177. Во время валидации процесса лиофилизации проверяются все конфигурации загрузки камеры лиофильной установки, которые могут применяться в текущем процессе производства с учетом конструкционных особенностей камеры лиофильной установки. Также, проверяется наличие непосредственного контакта с охлаждаемой поверхностью кассеты или поддона во всех точках для обеспечения равномерного замораживания продукта и образования однородных "кусков льда" в каждом контейнере. Разница температуры охлаждающей и нагревающей среды на входе и выходе из полок лиофильной камеры должна быть минимальной. Это достигается путем равномерной загрузки кассет или поддонов и достаточной циркуляцией среды теплоносителя. Низкая температура, которая поддерживается в кассетах или поддонах на стадии замораживания, подбирается исходя из физико-химических свойств лекарственного средства. Следует регистрировать электрическое сопротивление продукта для оценки степени его кристаллизации или рекристаллизации и использовать данный показатель в качестве переменного параметра управления технологическим процессом.
178. Испытания с использованием метода моделирования асептического процесса должны имитировать ход технологического процесса производства лекарственного препарата и условия окружающей производственной среды, включая следующие этапы:
наполнение емкости (контейнера) продуктом;
предварительное надевание колпачков (пробок) на контейнер;
перемещение контейнеров к лиофильной установке, их загрузку и выгрузку;
выдержку контейнеров в лиофильной установке;
процесс вакуумирования контейнеров, плотное укупоривание контейнеров пробкой за счет давления противня или полки.
179. Наполнение контейнеров средами должно имитировать процесс лиофилизации насколько это возможно, за исключением стадии замораживания содержимого контейнера. Фактического замораживания или "закипания" жидкой питательной среды следует избегать. Во время выполнения установленных процедурами валидации работ по наполнению контейнеров питательными средами следует учесть все ручные манипуляции и неотъемлемые вмешательства, включая удаление крышек противней или поддонов в камере при загрузке флаконов и ампул, установку температурных датчиков и разгрузку камеры и др.
180. Лиофилизированный продукт следует подвергнуть испытаниям для подтверждения его соответствия следующим установленным показателям:
стерильность;
стабильность;
содержание остаточных растворителей;
способность к растворению;
внешний вид;
активность;
однородность.
181. Испытания следует выполнять согласно установленному производителем плану отбора проб.
Параметры контроля и маршрут процесса лиофилизации
182. Поскольку во время процесса лиофилизации воздух из камеры удаляется, а затем вновь в нее подается, места ввода патрубков удаления и подачи воздуха оснащают стерилизующими фильтрами. Если предусмотрена подача других газов (например, азота, углекислого газа) для сброса вакуума или защиты продукта, то линии ввода этих газов также следует оснастить стерилизующими фильтрами.
183. Чтобы подтвердить способность оборудования обеспечивать контроль и поддерживать надлежащие параметры процесса лиофилизации (давление, температуру, время), а также обеспечить надежное воспроизведение допустимого уровня влажности в готовом продукте, следует проводить анализ содержания влаги в готовом продукте и оформлять его результаты в письменном виде. Отклонения в обеспечении требуемого уровня влажности в готовом продукте могут привести к тому, что готовый продукт будет иметь меньшую активность и стабильность, чем это установлено в спецификации (нормативном документе по качеству) и в информации о лекарственном препарате.
184. Планировочное решение помещения, в котором располагается оборудование наполнения, лиофилизации и укупоривания, должно быть выполнено так, чтобы перемещение открытого продукта в нем было сведено до минимума.
Перемещение в лиофильную установку
185. Валидация перемещения продукта в лиофильную установку и извлечения из нее включает в себя:
квалификацию помещений и локальных производственных зон с однонаправленным потоком фильтрованного воздуха путем использования физических и микробиологических методов;
аттестацию персонала, принимающего участие в данном процессе, с использования микробиологических тестов;
использование метода моделирования асептического процесса при имитации реальных технологических процессов и условий перемещения продукта, исключая операцию лиофилизации.
Очистка, дезинфекция и стерилизация лиофильной установки
186. Следует должным образом проводить очистку и дезинфекцию внутренних поверхностей лиофильной установки, включая линии стока водного конденсата. Процедуры очистки и дезинфекции лиофильной установки следует валидировать.
187. Лиофильная установка должна проходить стерилизацию через определенные интервалы времени. Эти интервалы могут зависеть от вида производимого продукта или других факторов, и устанавливаются при валидации. Следует определить максимально допустимый интервал времени между стерилизацией и началом нового цикла лиофильной сушки.
188. Методы стерилизации лиофильных установок следует валидировать. Предпочтительными являются методы стерилизации паром или газом. Валидация стерилизации лиофильной установки включает в себя:
установление однородности температуры стерилизации;
определение "холодных пятен";
подтверждение воспроизводимости результатов стерилизации.
189. Физические методы контроля результатов стерилизации могут быть обоснованы микробиологическими методами контроля результатов стерилизации с использованием биологических индикаторов. Биологические индикаторы следует размещать в точках возможных воздушных "карманов" или в точках вероятного скопления конденсата.
190. Программа мониторинга процесса лиофилизации, в том числе регулярное проведение испытаний имитации производственного процесса, включает в себя все валидируемые параметры.
Валидация процессов стерилизации
191. Процессы стерилизации продукта, упаковочных материалов, оборудования, одежды, вспомогательных принадлежностей (далее - процессы стерилизации) разрабатываются с учетом природы стерилизуемых материалов, влияния температуры и продолжительности стерилизации на стабильность продукта (устойчивость материалов). Основными методами стерилизации являются термическая стерилизация с использованием в качестве стерилизующих агентов пара и сухого жара.
192. Сухожаровая стерилизация используется для стерилизации и депирогенизации компонентов первичной упаковки, термоустойчивых мазей и масел, твердых субстанций и вспомогательных веществ, некоторого оборудования и непористых материалов.
Разработка цикла стерилизации
193. Допускаются разные подходы к разработке циклов стерилизации. Это обусловлено разной устойчивостью стерилизуемых материалов к термической обработке.
194. Метод многократного уничтожения микроорганизмов (избыточной обработки) представляет собой самый простой метод с точки зрения проведения его валидации, но при этом стерилизуемый объект получает избыточное количество тепла, что может повлиять на его физико-химические свойства и стабильность. Противоположным подходом является использование минимально необходимой тепловой обработки, с использованием данных по реальной бионагрузке. Для валидации такого процесса стерилизации требуется значительно больше времени и ресурсов. Также может применяться комбинированный метод валидации с использованием бионагрузки (биологического индикатора), сочетающий преимущества подходов, описанных в настоящем пункте.
195. На процесс термической стерилизации влияют 3 основных фактора:
температура;
время;
устойчивость микроорганизмов.
Для совместного анализа этих переменных в единой системе, которая позволяет оценить способность к тепловому уничтожению микроорганизмов в конкретном стерилизационном цикле, используются следующие основные показатели:
D - время в минутах, необходимое для снижения численности микробной популяции определенного штамма микроорганизмов при заданной температуре на величину в 1,0 десятичного логарифма (то есть со 100% до 10% от первоначальной численности микроорганизмов);
F - эквивалентное время, необходимое для уничтожения специфицированного количества микроорганизмов с заданными характеристиками их терморезистентности (показатель Z), при данной температуре обработки (t);
F0 - эквивалентное временя, пересчитанное для температуры 121,11 °C, показателя Z = 10 °C при заданной величине показателя D121, рассчитываемое по формуле:
